นักวิจัยเคมบริดจ์ได้พัฒนา ‘สมองขนาดเล็ก’ ที่ช่วยให้พวกเขาสามารถศึกษาโรคทางระบบประสาทที่ร้ายแรงและไม่สามารถรักษาได้ ซึ่งทำให้เกิดอัมพาตและภาวะสมองเสื่อม และเป็นครั้งแรกที่สามารถเติบโตได้เป็นเวลาเกือบหนึ่งปี
รูปแบบทั่วไปของโรคเซลล์ประสาทสั่งการ (amyotrophic lateral sclerosis) มักทับซ้อนกับภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า (ALS/FTD) และอาจส่งผลต่อคนอายุน้อย โดยส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นหลังอายุ 40-45 ปี เงื่อนไขเหล่านี้ทำให้เกิดอาการร้ายแรงของกล้ามเนื้ออ่อนแรงด้วยการเปลี่ยนแปลงด้านความจำ พฤติกรรม และบุคลิกภาพ ความสามารถในการสร้างแบบจำลองอวัยวะขนาดเล็ก (อวัยวะ) ของสมองช่วยให้นักวิจัยเข้าใจว่าเกิดอะไรขึ้นในระยะแรกสุดของ ALS/FTD ก่อนที่อาการจะเริ่มปรากฏขึ้น และเพื่อตรวจหายาที่มีศักยภาพ
โดยทั่วไป ออร์แกนอยด์ซึ่งมักเรียกกันว่า ‘อวัยวะขนาดเล็ก’ กำลังถูกใช้มากขึ้นเพื่อสร้างแบบจำลองทางชีววิทยาและโรคของมนุษย์ ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์เพียงแห่งเดียว นักวิจัยใช้มันเพื่อ ซ่อมแซมตับที่เสียหายศึกษาการ ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ของปอด และจำลอง ระยะแรกของการตั้งครรภ์ตลอดจนงานวิจัยด้านอื่นๆ อีกมากมาย
โดยปกติ นักวิจัยจะนำเซลล์จากผิวหนังของผู้ป่วยและตั้งโปรแกรมเซลล์ใหม่กลับไปยังระยะเซลล์ต้นกำเนิด ซึ่งเป็นระยะเริ่มต้นของการพัฒนาที่เซลล์มีศักยภาพที่จะพัฒนาเป็นเซลล์ส่วนใหญ่ได้ สิ่งเหล่านี้สามารถเติบโตได้ในวัฒนธรรมเป็นกลุ่ม 3 มิติที่เลียนแบบองค์ประกอบเฉพาะของอวัยวะ เนื่องจากโรคต่างๆ ส่วนหนึ่งเกิดจากข้อบกพร่องใน DNA ของเรา เทคนิคนี้ช่วยให้นักวิจัยเห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเหล่านี้นำไปสู่โรคได้อย่างไร
นักวิทยาศาสตร์ที่ศูนย์ซ่อมสมอง John van Geest มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ ใช้สเต็มเซลล์ที่ได้จากผู้ป่วยที่เป็นโรค ALS/FTD เพื่อปลูกอวัยวะในสมองที่มีขนาดประมาณถั่ว สิ่งเหล่านี้คล้ายกับส่วนต่าง ๆ ของเปลือกสมองของมนุษย์ในแง่ของเหตุการณ์สำคัญในการพัฒนาตัวอ่อนและทารกในครรภ์ สถาปัตยกรรม 3 มิติ ความหลากหลายของประเภทเซลล์ และปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเซลล์
แม้ว่านี่จะไม่ใช่ครั้งแรกที่นักวิทยาศาสตร์ได้พัฒนาสมองขนาดเล็กจากผู้ป่วยที่เป็นโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ในผลการวิจัยที่ตีพิมพ์ในวันนี้ใน Nature Neuroscience ทีมงานของเคมบริดจ์รายงานว่าโมเดลเหล่านี้เติบโตขึ้นเป็นเวลา 240 วันจากเซลล์ต้นกำเนิดที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดใน ALS/FTD ซึ่งไม่สามารถทำได้ก่อนหน้านี้ และในงานที่ไม่ได้เผยแพร่ ทีมงานได้เติบโตขึ้นเป็นเวลา 340 วัน
Dr András Lakatos ผู้เขียนอาวุโสซึ่งเป็นผู้นำการวิจัยใน Department of Clinical Neurosciences ของเคมบริดจ์ กล่าวว่า “โรคเกี่ยวกับระบบประสาทเป็นความผิดปกติที่ซับซ้อนมาก ซึ่งอาจส่งผลต่อเซลล์หลายประเภท และวิธีที่เซลล์เหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์ในช่วงเวลาต่างๆ กันในขณะที่โรคดำเนินไป
“ในการเข้าใกล้เพื่อจับภาพความซับซ้อนนี้ เราต้องการแบบจำลองที่มีอายุยืนยาวกว่าและจำลององค์ประกอบของประชากรเซลล์สมองของมนุษย์ซึ่งมักจะเกิดการรบกวน และนี่คือสิ่งที่แนวทางของเรานำเสนอ ไม่เพียงแต่เราจะสามารถเห็นสิ่งที่อาจเกิดขึ้นตั้งแต่เนิ่นๆ ของโรค – นานก่อนที่ผู้ป่วยจะมีอาการใดๆ – แต่เรายังสามารถเริ่มดูว่าการรบกวนเปลี่ยนแปลงไปตามช่วงเวลาในแต่ละเซลล์อย่างไร”
ในขณะที่ออร์กานอยด์มักจะเติบโตเป็นก้อนเซลล์ ผู้เขียนคนแรก ดร. Kornélia Szebényi ได้สร้างวัฒนธรรมชิ้นออร์แกนอยด์ที่ได้มาจากเซลล์ของผู้ป่วยในห้องปฏิบัติการของ Dr Lakatos เทคนิคนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าเซลล์ส่วนใหญ่ในแบบจำลองสามารถรับสารอาหารที่จำเป็นต่อการดำรงชีวิตได้
Dr Szebényi กล่าวว่า “เมื่อเซลล์ถูกรวมกลุ่มเป็นทรงกลมที่ใหญ่ขึ้น เซลล์เหล่านั้นที่แกนกลางอาจไม่ได้รับสารอาหารที่เพียงพอ ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมความพยายามครั้งก่อนในการปลูกออร์แกนอยด์จากเซลล์ของผู้ป่วยจึงเป็นเรื่องยาก”
ด้วยวิธีการนี้ Dr Szebényi และเพื่อนร่วมงานได้สังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในเซลล์ของออร์แกนอยด์ในระยะเริ่มแรก ซึ่งรวมถึงความเครียดของเซลล์ ความเสียหายต่อ DNA และการเปลี่ยนแปลงในการถ่ายทอด DNA เป็นโปรตีน การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ส่งผลต่อเซลล์ประสาทและเซลล์สมองอื่นๆ ที่เรียกว่าแอสโทรเกลีย ซึ่งควบคุมการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อและความสามารถทางจิต
ดร.ลากาทอสกล่าวเสริมว่า “แม้ว่าการรบกวนในช่วงแรกจะเป็นเรื่องละเอียดอ่อน แต่เราก็แปลกใจที่การเปลี่ยนแปลงในช่วงแรกๆ เกิดขึ้นในแบบจำลองมนุษย์ของ ALS/FTD ของเรา” “การศึกษานี้และเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าความเสียหายอาจเกิดขึ้นทันทีที่เราเกิด เราจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจว่านี่เป็นกรณีจริงหรือไม่ หรือกระบวนการนี้ถูกนำไปใช้ในออร์แกนอยด์โดยสภาพประดิษฐ์ในจานหรือไม่”
นอกจากจะมีประโยชน์ในการทำความเข้าใจการพัฒนาของโรคแล้ว สารออร์กานอยด์ยังสามารถเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการคัดกรองยาที่มีศักยภาพเพื่อดูว่ายาชนิดใดสามารถป้องกันหรือชะลอการลุกลามของโรคได้ นี่เป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญของออร์กานอยด์ เนื่องจากแบบจำลองของสัตว์มักไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับโรคโดยทั่วไป และการสุ่มตัวอย่างสมองของมนุษย์สำหรับการวิจัยนี้จะไม่สามารถทำได้
ทีมงานแสดงให้เห็นว่ายา GSK2606414 มีประสิทธิภาพในการบรรเทาปัญหาเซลล์ทั่วไปใน ALS/FTD ซึ่งรวมถึงการสะสมของโปรตีนที่เป็นพิษ ความเครียดของเซลล์ และการสูญเสียเซลล์ประสาท ดังนั้นจึงขัดขวางหนึ่งในเส้นทางที่ก่อให้เกิดโรค ยาที่คล้ายคลึงกันซึ่งเหมาะสมกว่าเป็นยาและได้รับการอนุมัติสำหรับมนุษย์กำลังได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคทางระบบประสาท
ดร.กาเบรียล บาลมุส จากสถาบันวิจัยภาวะสมองเสื่อมแห่งสหราชอาณาจักร แห่งมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ ผู้ร่วมเขียนบทอาวุโส กล่าวว่า “การสร้างแบบจำลองกลไกบางอย่างที่นำไปสู่ความเสียหายของดีเอ็นเอในเซลล์ประสาท และแสดงให้เห็นว่าสิ่งเหล่านี้สามารถนำไปสู่ความผิดปกติของเซลล์ต่างๆ ได้อย่างไร เราอาจจะยัง สามารถระบุเป้าหมายยาที่เป็นไปได้เพิ่มเติม”
Dr Lakatos เสริมว่า “ขณะนี้เราไม่มีทางเลือกที่มีประสิทธิภาพในการรักษา ALS/FTD และในขณะที่ยังมีงานอีกมากที่ต้องทำหลังจากการค้นพบของเรา อย่างน้อยก็มีความหวังว่าจะสามารถป้องกันหรือชะลอความเร็วได้ทันเวลา กระบวนการของโรค
“ในอนาคตอาจเป็นไปได้ที่จะนำเซลล์ผิวจากผู้ป่วย ตั้งโปรแกรมใหม่เพื่อสร้าง ‘สมองขนาดเล็ก’ ของพวกเขา และทดสอบว่ายาชนิดใดที่ผสมผสานกันเฉพาะตัวที่เหมาะสมกับโรคของพวกเขามากที่สุด”
การศึกษาได้รับทุนหลักจาก Medical Research Council UK, Wellcome Trust และ Evelyn Trust
อ้างอิง
Szebényi, K และคณะ วัฒนธรรม ALS/FTD Brain Organoid Slice ของมนุษย์แสดง Astrocyte ในระยะแรกที่แตกต่างและพยาธิสภาพของเส้นประสาทที่กำหนดเป้าหมายได้ ธรรมชาติประสาทวิทยา; 21 ต.ค. 2564; ดอย: 10.1038/s41593-021-00923-4
